年来，阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）的研究正在逐渐从“淀粉样蛋白假说”扩展到更复杂的系统生物学框架。除了经典的Aβ（β-淀粉样蛋白）和Tau病理之外，免疫失衡、代谢异常以及外周系统参与，正在成为AD研究中的重要方向。

近日，来自德国夏里特医学院和马克斯·德尔布吕克分子医学中心的研究团队，在阿尔茨海默病领域顶级期刊Alzheimer's & Dementia上发表了题为“Immune–proteo–metabolomic changes link to Aβ and tau pathology in Alzheimer disease”的重磅研究论文。该研究通过高维多组学联合分析，首次清晰勾勒出了连接AD核心病理与中枢-外周“免疫-蛋白质组-代谢组”的分子全景图。

一、研究设计：免疫组+蛋白组+代谢组联合分析

研究团队依据脑脊液（CSF）中的Aβ和pTau181水平，将受试者划分为核心病理阳性组（A+T+）和病理阴性对照组（A-T-）。随后联合开展：

• 蛋白质组学：采用超高灵敏度的 NULISA 平台分析脑脊液和血浆。

• 代谢组学：靶向代谢组学与基于核磁共振（NMR）的脂蛋白亚群分析。

• 免疫分型：利用质谱流式细胞术（CyTOF）对脑脊液和全血中的免疫细胞群进行高维单细胞检测。

• 追根溯源：结合单细胞核RNA测序（snRNA-seq）探讨大脑内部色氨酸分解代谢的潜在细胞起源。

二、核心发现：

1. 脑脊液蛋白-代谢物关联特征

A+T+ 组有13种脑脊液蛋白显著差异表达。

这些蛋白与色氨酸代谢物、焦谷氨酸呈正相关；与调节性 T 细胞（Treg）、异丁酸盐、树突状细胞呈负相关。

2. 外周血与脑脊液的一致性

血液中观察到高度相似的免疫-代谢关联模式，提示外周血可替代脑脊液用于AD病理监测。

3. 脑源性代谢物证据

snRNA-seq证实：色氨酸代谢失衡部分源于脑内细胞（如神经元、小胶质细胞），而非仅外周免疫细胞。

4. 关键通路机制

色氨酸降解增强：产生大量神经毒性代谢物，激活 AhR 信号，驱动神经炎症。

免疫抑制失衡：Treg 减少、树突状细胞功能异常，导致促炎 / 抗炎稳态崩溃，加速 Aβ 沉积与 tau 过度磷酸化。

整体而言，该研究搭建起了AD“免疫-蛋白-代谢-核心病理”的完整关联链条，既阐明了疾病潜在发病机制，也为新型诊断标志物、治疗靶点的开发提供了扎实的实验依据。

三、为什么这类研究越来越重视“样本前处理”？

在这项涉及脑脊液（CSF）高维质谱流式（CyTOF）免疫分型的顶级研究中，Curiox的C-Free技术展现出了无可替代的技术优势：

拯救极其稀缺的样本：脑脊液中的免疫细胞极其稀少且脆弱，传统离心洗涤极易造成细胞大量丢失，而C-Free技术通过温和的流体动力学免离心洗涤，可以大幅提升细胞回收率，确保稀有细胞群（如研究中关键的Tregs和DCs）的数据完整性。

锁定细胞“真实”的生理状态：传统离心机带来的巨大机械剪切力会人为激活髓系细胞及T细胞，导致体外伪影。C-Free技术消除了离心剪切力，避免了细胞的人为前激活，使得高维CyTOF测得的免疫表型能够更真实地反映AD患者体内的体内免疫状态。

提升高维多组学分析的稳定性：作为多组学联合分析的基石，前端样本处理的微小波动都会在后端被成倍放大。C-Free提供的自动化、免离心、标准化的洗涤，避免了手动离心操作带来的一系列误差，为本研究构建精准的中枢-外周“免疫-蛋白-代谢”网络提供了可靠的数据支持。

参考文献：
Meng, Wang,Maria, Buthut,Jenny, Meinhardt et al. Immune-proteo-metabolomic changes link to Aβ and tau pathology in Alzheimer disease.[J] .Alzheimers Dement, 2026, 22: e71359.

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