靶向蛋白降解（PROTAC）正引领新药研发革命，但传统IMiD类CRBN配体伴随的造血毒性、血小板减少等安全风险，一直是临床转化的关键瓶颈。

2026年3月25日，全球制药巨头阿斯利康（AstraZeneca）由Iacovos N. Michaelides与Kevin Moreau领衔的研发团队，在国际顶级综合期刊《Nature Communications》在线发表重要成果：首次开发出二氢尿嘧啶（PDHU）骨架CRBN配体，从源头规避IMiD相关安全隐患，为下一代安全型PROTAC药物开发奠定重要基础。

研究核心：更安全的新型CRBN配体

传统IMiD（来那度胺/泊马度胺）配体虽能高效招募CRBN，但会强制降解IKZF1/3、SALL4等造血关键蛋白，引发严重血液毒性。

阿斯利康团队开发的二氢尿嘧啶类配体：

• 保留对CRBN的高亲和力，可稳定构建功能性PROTAC
• 完全不触发IKZF1/3、GSPT1等IMiD典型底物降解
• 无手性中心、化学稳定性更强，合成与质控更简便
• 体外/体内均显示：高效降解BRD4等靶标，且无明显造血毒性

从实验设计来看，这类研究通常依赖于造血分化模型及多参数单细胞分析，对数据一致性和细胞状态的稳定性提出了较高要求。在这一背景下，细胞处理方式本身，尤其是洗涤步骤，逐渐成为影响结果可靠性的关键因素之一。

细胞洗涤：被低估的关键变量

在典型的细胞实验流程中，洗涤步骤贯穿始终。传统离心洗涤虽然应用广泛，但存在以下短板：

• 对造血干/祖细胞（HSPCs）等敏感细胞产生机械应力
• 在多轮操作中引入人为差异
• 对低丰度细胞群存在潜在丢失风险

这些因素在涉及细微表型差异（如分化偏移、信号通路激活）时，可能放大实验噪音，从而影响结果解读。

C-Free™的技术优势

C-Free技术基于温和的流体交换方式完成细胞处理，相较于传统离心流程，其优势主要体现在以下几个方面：

Ÿ  更低的细胞扰动，避免离心带来的剪切力与沉降压力，有助于维持细胞原始状态，尤其适用于HSPCs、免疫细胞等脆弱细胞类型；

Ÿ  提升细胞保留率，减少洗涤过程中的细胞丢失，对稀有细胞群（rare populations）更为友好，有助于提高下游分析的代表性；

Ÿ  改善数据一致性，降低人工操作带来的批间差异，提高多条件对比实验的可比性，适用于需要精细差异判断的研究（如药效、安全性评估）；

Ÿ  优化单细胞分析质量，在流式细胞术和质谱流式（CyTOF）中更有效去除未结合抗体与背景信号，提高信噪比，改善高维数据分辨率。

C-Free：不止于PROTAC，覆盖多领域的标准化方案

C-Free技术的优势，使其早已突破蛋白降解研究，成为生命科学与医学多领域的主流样本处理方案：

·         免疫学与免疫细胞功能研究：T细胞、B细胞功能分析、细胞激活与细胞因子检测

·         CAR-T等细胞治疗相关研究

·         单细胞组学与多组学技术：单细胞RNA测序前处理、CyTOF / 高维流式样本制备、多轮染色与复杂panel实验

·         肿瘤微环境（TME）研究：肿瘤浸润免疫细胞分析、异质性细胞群体保留、低丰度亚群检测

·         感染与炎症研究：病原体刺激模型、炎症通路分析、免疫应答评估

·         方法学与流程标准化：跨实验室数据一致性提升、自动化平台集成、高通量筛选体系优化

总结

随着研究逐步从“是否有效”转向“是否可靠、是否可重复”，实验流程中的基础操作正在被重新审视。以细胞洗涤为代表的关键步骤，其标准化程度对于数据质量的影响愈发明显。

C-Free技术通过提供一种更温和且一致的处理方式，在多种细胞研究场景中展现出潜在价值。对于需要精细比较生物学效应的研究（如不同分子设计带来的差异评估），其方法学优势也逐渐受到关注。先进的样本处理技术是高质量生物医药研究的重要基石，从源头保障数据可靠，加速创新药物从实验室到临床的转化进程。

参考文献：

Monica C, Rodrigo-Brenni,Jasper C, Komen,Ghaith M, Hamza et al. A dihydrouracil CRBN ligand mitigates IMiD associated safety liabilities in heterobifunctional targeted protein degrader.[J] .Nat Commun, 2026, undefined: .

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